蛋白质如何通过扭曲和挤压机制排出癌细胞中的化疗药物?
1986年,细胞生物化学家Kazumitsu Ueda在京都大学综合细胞材料科学研究所(iCeMS)发现了一种名为ABCB1的蛋白质,它能够将多种化疗药物从癌细胞中排出,从而使这些细胞对治疗产生抗药性。其具体机制在过去的35年里一直未能解开。
如今,他的研究团队在《FEBS快报》上发表了一篇综述,概述了他们多年来对这种及其他ATP结合盒(ABC)转运蛋白的研究成果。
ABC转运蛋白在不同物种中具有高度相似性,并承担着多种运输功能:将营养物质引入细胞、将有毒化合物排出细胞外,以及调节细胞膜内的脂质浓度。
ABCB1作为一种重要的蛋白质,负责将有毒化合物排出至关键器官(如大脑、睾丸和胎盘)之外。然而,它有时也会将化疗药物从癌细胞中排出,导致这些细胞对治疗产生抗药性。该蛋白质横跨细胞膜,一端位于细胞内部,另一端则延伸至外部环境。尽管科学家们对其功能和结构已有所了解,但其具体机制仍然不明。
上田及其团队在ABCB1蛋白质排出化合物之前和之后分别进行了结晶实验。随后,他们通过X射线测试来识别两种结构之间的差异。同时,他们还利用ABCB1与荧光蛋白的融合,监测运输过程中的构象变化。
研究发现,出口的化合物通过细胞膜内的蛋白质部分进入ABCB1的空腔。这些化合物位于空腔的顶部,附着在分子上,促使蛋白质发生结构变化。这一变化需要能量,而这种能量来自于三磷酸腺苷(ATP)。当镁离子与ATP结合时,细胞内的ABCB1部分会紧紧包裹自身并倾斜,导致腔体缩小并最终关闭,从而打开蛋白质的出口通道。同时,ATP也参与了使ABCB1从底部到顶部逐渐变硬,导致扭曲和挤压运动,将化合物排放到细胞外空间。
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