如何利用蛋白滴技术抑制侵袭性前列腺癌的转录因子？

摘要： 　　　　转录因子在所有细胞和生物体中扮演着至关重要的角色，它们负责将基因中的遗传信息转化为蛋白质。这些调节蛋白通过结合DNA来开启或关闭基因，并调控DNA转录为mRNA的速...

　　转录因子在所有细胞和生物体中扮演着至关重要的角色，它们负责将基因中的遗传信息转化为蛋白质。这些调节蛋白通过结合DNA来开启或关闭基因，并调控DNA转录为mRNA的速度，而mRNA则是蛋白质合成的关键。

　　由于转录因子在转录调控中的核心地位，许多疾病的发生都与其失调有关。抑制这些因子的活性，尤其是在癌症治疗中，展现了巨大的潜力，但许多转录因子却有其独特的机制。它们的激活区域本质上是无序的，这意味着这些区域的氨基酸链缺乏明确的三维结构。由于缺乏稳定的三维结构，设计出能够与激活域结合的药物几乎是不可能的。

　　由博士Xavier Salvatella领导的研究团队，包括ICREA巴塞罗那IRB的Antoni Riera、马克斯普朗克分子遗传学研究所的Denes Hnisz，以及BC癌症研究所（加拿大英属哥伦比亚大学）的Marianne D. Sadar，专注于内在无序蛋白质形成生物分子凝聚物的趋势。他们发现冷凝过程中的机制可以用于抑制前列腺癌中雄激素受体的活性。

　　Salvatella博士表示：“我们所遵循的优化雄激素受体抑制剂的基本原理可以应用于其他转录因子的抑制，为解决未满足的医疗需求开辟新的可能性。”

　　在显微镜下，生物分子凝聚物看起来像漂浮在水面上的蛋白质团。凝析油的形成过程被称为液-液相分离，类似于油滴在水中混合时的凝聚现象。“我们之前观察到，当向细胞中添加极少量的激活分子，比如睾酮，雄激素受体就会形成生物分子凝聚体，”肖恩·巴苏博士说，他现在是慈善基金会的计算生物学家，也是该研究的第一作者之一，与巴塞罗那IRB的Paula博士Martínez-Cristobal共同参与研究。

　　科学家们假设雄激素受体的激活与其形成液滴的倾向之间可能存在某种联系。在生物物理学家Salvatella博士的协助下，他们利用核磁共振技术识别了内在无序激活域中的几个短片段，这些片段对相分离至关重要。

　　此外，这些短片段同样是受体基因激活功能所必需的。Hnisz博士解释道：“我们发现，当蛋白质处于可溶状态时，激活域中的短序列往往是无序的，令人惊讶的是，当蛋白质集中在冷凝物中时，这些区域似乎形成了更稳定的螺旋。”当受体处于凝析物中时，短螺旋会产生短暂的结合袋，能够被抑制剂靶向。

　　随后，该团队与安东尼·里埃拉博士和玛丽安·萨达尔博士的实验室合作，改进了一种实验性小分子抑制剂，使其几乎完全适合瞬时结合袋。接着，他们在细胞和小鼠模型中测试这些变化是否能增强对侵袭性晚期前列腺癌的疗效。

　　该研究的第一作者Paula Martínez-Cristobal表示：“我们修改了这种化合物的化学特征，使其与雄激素受体凝聚的特征相匹配，从而使这种分子在去势抵抗性前列腺癌中的效力提高了十倍。”她补充道：“这非常重要，因为去势抵抗性前列腺癌是一种极具侵略性的癌症，对目前的一线治疗方法有抗药性。”

　　然而，作者们一致认为，在这些发现能够转化为新的安全治疗方法之前，还需要进行更多研究。研究小组希望他们发现的基本机制可能适用于其他转录因子，从而为针对多种不同疾病的这些重要分子打开新的大门。

　　Hnisz博士总结道：“我们相信，在本质上无序的蛋白质结构域中，某些序列在凝聚物中采用了短暂稳定的结构，这一观点是普遍的，并且可能推广到转录因子中。”

　　研究结果发表在《自然结构与分子生物学》杂志上。

　　更多信息：Xavier Salvatella等，转录因子活化结构域抑制剂的合理优化，Nature and Molecular Biology（2023）。DOI: 10.1038 / s41594 - 023 - 01159 - 5。www.nature.com/articles/s41594-023-01159-5期刊信息：自然结构与分子生物学

　　生物医学研究所（IRB Barcelona）提供

　　引用难以药物：蛋白质滴揭示了抑制转录因子的全新方法

　　侵袭性前列腺癌的处方因子（2023年12月4日）

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